NedamssMI RARA ENFERMEDAD

MUTACIÓN IRF2BPL

NEDAMSS (desorden del neurodesarrollo con regresión, movimientos anormales, pérdida del habla y epilepsia) es una enfermedad rara causada por mutaciones en heterocigosis del gen IRF2BPL (OMIM 618088).

Este gen se expresa en numerosos tejidos, incluyendo el sistema nervioso. En 2008, se describe 7 pacientes con NEDAMSS que presentan mutaciones de Novo tipo missense (cambio de aminoácido) y otros nonsense (stop prematuro).

Las mutaciones missense se asocian a sintomatología menos severa, comparadas con la nonsense.

A pesar de haberse desarrollado varios modelos animales de NEDAMS, la función de IRB2BPL no está del todo clara. La eliminación del gen ortólogo en Drosophila (pits) es letal y la inactivación parcial causa neurodegeneración.

La reprogramación de fibroblastos de pacientes a astrocitos ha demostrado que las proteínas truncadas de IRF2BPL secuestran a la silvestre en el citoplasma e impiden su entrada al núcleo, demostrando su efecto dominante negativo.

Estos resultados se recapitulan in vivo, ya que la expresión de formas truncadas de IRF2BPL en Drosophila también inducen neurodegeneración.

Por otro lado, un estudio más reciente ha demostrado en modelos de pez cebra y de Drosophila que la perdida en homocigosis de pits e irf2bpl, respectivamente, desencadena una pérdida de neuronas. Además, se demuestra que la perdida de irf2bpl desencadenada la inducción de la señal WNT, que es la responsable directa de la muerte de las neuronas.

Los pacientes de NEDAMSS también tienen mayor actividad WNT y su inactivación farmacológica en larvas de pez cebra deficientes en Irf2bpl reduce la muerte de las neuronas.